Novi nastavak legendarnog RPG serijala koji se ne može okarakterisati kao potpuno novi nastavak već je  reč o potpuno samostalnoj igri koja donosi puno više od običnog dodatka. Sasvim nova priča smeštena je 3 godine od zadnjih događaja u Falloutu 3 a odvija se 2280. godine na području savezne države Nevade. Najveći grad te regije je famozni Las Vegas, koji je nekim čudom ostao netaknut tokom nuklearnog rata između SAD-a i Kine. U post-apokaliptičkom Las Vegasu,  zaratile su tri frakcije New California Republic (NCR), Caesar's Legion i New Vegas pokušavajući da preuzmu kontrolu nad gradom. Igrači su u ulozi kurira koji je upucan u glavu zbog paketa. Nakon oporavka, igrači će slobodno lutati pustinjom, otkrivati nova područja, modifikovati oružja i naći se u sukobu između New California Republica i Caesarove Legije.